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Analyse de l’échappement à l’inactivation de l’X de TLR7 dans les leucocytes primaires de patients Klinefelter et de femmes lupiques

Jean-Charles GUÉRY

Inserm U1043
Bat A
CHU Purpan, BP 3028
31 024 Toulouse cedex 3

Les femmes répondent aux infections plus vigoureusement que les hommes, mais sont également plus sensibles aux maladies auto-immunes. Le récepteur de type Toll 7 (TLR7), codé par un gène sur le chromosome X, joue un rôle clé dans l’immunité innée contre les virus à ARN, mais peut aussi déclencher des pathologies inflammatoires chroniques, comme le lupus érythémateux systémique (LES), une maladie auto-immune qui touche préférentiellement les femmes. Le contrôle de l’expression du gène TLR7 est nécessaire au maintien de l’homéostasie et de la tolérance immunitaire. Ainsi, la duplication du gène Tlr7 chez la souris est suffisante pour promouvoir la production d’auto-anticorps et la maladie lupique. Chez les mammifères femelles, un chromosome X subit une inactivation aléatoire (XCI) pour égaliser expression des gènes liés à l’X entre males et femelles. Cependant, l’XCI est incomplète chez les humains, et environ 15% des gènes liés à l’X échappent à l’inactivation. L’échappement à l’XCI du gène TLR7 pourrait contribuer à la différence entre les sexes dans la susceptibilité au LES. Cela pourrait expliquer pourquoi le LES chez les hommes avec le syndrome de Klinefelter, qui possèdent deux chromosomes X, est aussi fréquent que chez les femmes.

Les objectifs de notre projet sont :

  1. Démontrer que l’échappement à l’XCI de TLR7 est associée à une expression accrue des transcrits de ce gène au niveau des cellules individuelles, et d’établir un lien de causalité entre l’expression bi -allélique de TLR7 et les réponses fonctionnelles des lymphocytes B et des pDCs à des ligands de TLR7;
  2. Développer une méthode FISH-ARN à haut débit pour visualiser l’expression de TLR7 afin de quantifier la fréquence des cellules primaires (cellules B, monocytes, pDC) montrant une expression bi-allélique de TLR7 chez les femmes saines, chez les patients Klinefelter (47, XXY) et chez des femmes lupiques.

Ce projet pourrait conduire au développement de nouveaux outils pour guider le diagnostic et la prise en charge du LES chez les femmes.

Mots clés du projet

différences liées au sexe / immunité / chromosome X / lupus érythémateux systémique / Klinefelter

Pathologie -> LUPUS ÉRYTHÉMATEUX SYSTÉMIQUE

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