Les recherches en cours - Appel d'offres 2011 versé en 2012

Le but de notre projet est d’évaluer si la sérotonine impliquée dans les érosions osseuses de la polyarthrite rhumatoïde
Les érosions osseuses lors de la polyarthrite rhumatoïde sont dues à une augmentation de l’activité des ostéoclastes, des cellules multinuclées, spécialisées dans la résorption osseuse. Plusieurs cytokines dont RANKL, qui sont présentes en abondance dans la synoviale rhumatoïdes, jouent un rôle critique dans la différenciation de ces ostéoclastes. Les nouvelles biothérapies dirigées contre ces cytokines permettent de mieux contrôler la survenue de ces érosions osseuses. Cependant de nouvelles cibles moléculaires doivent être découvertes pour mieux comprendre et traiter les altérations structurales osseuses de la polyarthrite rhumatoïde.
La sérotonine et un neurotransmetteur. Dans les tissus périphériques elle a des propriétés vasoactives et peut agir comme un facteur de croissance. Ses cibles les plus connues sont cardiovasculaires et digestives mais plus récemment il a été suggéré que la sérotonine était un acteur majeur du remodelage osseux. En périphérie, la sérotonine est synthétisée par la tryptophane hydroxylase 1 (TPH1). La sérotonine est également impliquée dans l’inflammation.
Nous avons montré que les précurseurs ostéoclastiques peuvent synthétiser de la sérotonine qui augmente leur propre différenciation par un effet autocrine/paracrine. En effet, des souris invalidées pour TPH1 présentent une diminution de la résorption osseuse. Ex vivo, à partir de cultures de cellules spléniques, en présence de MCSF et de RANKL, la différenciation ostéoclastique est diminuée dans les cultures issues de souris TPH1-/-. Par ailleurs la synthèse de sérotonine par les précurseurs ostéoclastiques  est augmentée en présence RANKL. La sérotonine est donc produite par les précurseurs ostéoclastiques et agit via une boucle autocrine/paracrine sur ces mêmes cellules pour amplifier l’action de RANKL. Nous faisons donc l’hypothèse que la sérotonine pourrait être impliquée dans les érosions osseuse lors de l’arthrite, une situation ou les concentrations locales de RANKL sont élevées
Pour démontrer ceci nous créerons des arthrites chez les souris TPH1-/- et WT de souche C57B6. Nous utiliserons le modèle de l’arthrite induite par le collagène (CIA). Le score arthritique clinique sera évalué tous les deux jours. La densité minérale osseuse sera mesurée par DEXA pré et post traitement, ainsi que les D-pyridinolines urinaires, qui est un marqueur biochimique de la résorption osseuse. Après le sacrifice un examen histologique de la synoviale, des cartilages et des os sera effectuée et scorée. La sécrétion des cytokines pro-inflammatoires sera quantifiée sur les splénocytes cultivés en présence de collagène de type II et les lysats des pattes. Les splénocytes et les macrophages médullaires seront aussi cultivés en parallèle en présence de MCSF (25ng /ml)  et RANKL (50 ng/ml) pour évaluer la différenciation ostéoclastique. La sérotonine sera mesurée par HPLC dans les ostéoclastes et les lysats des pattes des souris WT naïves et ayant une arthrite.
Ces expériences  indiqueront si la sérotonine est impliquée dans les érosions osseuses par un effet direct sur les ostéoclastes et ou sur l’inflammation. Ceci pourrait conduire à la découverte d’une nouvelle voie de régulation de la dégradation osseuse de la polyarthrite et ouvrir des cibles thérapeutiques