En direct d'un laboratoire

Le syndrome de Gougerot-Sjögren (SGS) est une affection inflammatoire chronique méconnue et pourtant assez fréquente (1 cas pour 500). Elle est caractérisée par une sécheresse des yeux et de la bouche, ce qu’on appelle le « syndrome sec ». Ce dernier peut être secondaire à une atteinte de différents organes, le plus souvent des articulations, qui se manifeste par des douleurs articulaires isolées touchant très rarement les extrémités des membres. Ce syndrome est une pathologie plutôt fréquente puisqu’il touche entre 0,1 et 0,4 % de la population.
Il s’attaque majoritairement aux femmes (9 cas sur 10). Ces manifestations sont dues à une accumulation anormale d’anticorps circulants, des molécules censées protéger l’organisme. Les causes de ce syndrome sont encore mal définies. L’hypothèse la plus probable fait intervenir une infection par un ou plusieurs virus, survenant sur un terrain génétique prédisposant.

L’épigénétique : une nouvelle approche

L’équipe du professeur Corinne Miceli-Richard travaille sur ces facteurs génétiques prédisposant au SGS. Ils ont choisi une approche novatrice, puisqu’ils ne s’intéressent pas aux mutations, c’est-à-dire aux altérations du codage de l’ADN, mais aux altérations dites épigénétiques, c’est-à-dire des structures annexes de l’ADN.
Pendant longtemps, les scientifiques ont pensé que seule l’information contenue dans l’ADN était importante. Cette période a marqué l’apogée de la génétique et de la recherche des gènes impliqués dans les maladies génétiques. Elle a d’ailleurs été primordiale pour la compréhension de beaucoup de pathologies. Depuis quelques années, les chercheurs se retrouvent dans une impasse avec certaines maladies qui semblent avoir un mode de fonctionnement différent. Elles ne semblent pas impliquer un seul gène mais plusieurs. On parle alors de maladies multigéniques. C’est dans ce contexte qu’une nouvelle théorie a vu le jour.
Loin de s’opposer à la génétique classique, elle l’enrichit et laisse découvrir un mode de régulation beaucoup plus complexe que prévu.

Cette théorie, appelée épigénétique, implique des modifications de l’expression des gènes sans modification de l’information contenue dans le gène. Un gène est actif lorsqu’il est accessible à des molécules appelées facteurs de transcription qui viennent lire l’information contenue dans le gène et l’utiliser. Une modification de l’environnement du gène peut empêcher l’approche de ces molécules et donc l’utilisation du gène. On parle plus couramment d’expression du gène. Or l’expression des gènes est primordiale pour le bon fonctionnement d’un organisme. Une anomalie dans l’expression de plusieurs gènes peut engendrer une pathologie. C’est l’hypothèse que l’équipe de Corinne Miceli-Richard a choisi de tester dans le SGS et qui a déjà été démontrée dans d’autres pathologies.

Cibler le bon candidat

Les mécanismes d’épigénétique sont nombreux et variés. L’équipe de Corinne Miceli-Richard a choisi d’étudier l’un d’entre eux appelé méthylation. En théorie, ce mécanisme ajoute un groupement chimique appelé méthyl à l’ADN, rendant les gènes plus ou moins actifs. En laboratoire, l’utilisation de produits chimiques spécifiques permet de méthyler ou déméthyler artificiellement l’ADN pour ensuite étudier les conséquences sur l’expression des gènes. Ils se sont concentrés sur une famille de gènes en particulier : les gènes de la voie IFN impliquée dans l’immunité innée (cf. interview) et notamment dans la défense contre les virus. Ce sont donc de bons candidats dans le SGS dont l’origine semble impliquer une ou plusieurs infections virales. Parmi ces gènes, l’équipe a notamment identifié IRF5 comme potentiellement intéressant pour ce projet.

IRF5 : un gène prometteur

Ce gène possède un morceau de sa séquence variable selon les individus et qui, en fonction de sa composition, confère un risque plus élevé de développer la maladie. Cette séquence peut potentiellement être régulée par la méthylation, d’où l’intérêt de l’équipe pour ce gène. Ils ont donc entrepris de comparer le niveau de méthylation de ce gène dans des cellules de patients et d’individus sains et d’observer le rôle de cette méthylation. « Notre force, c’est de regarder la méthylation mais surtout les conséquences de cette méthylation sur l’expression d’un gène sur des populations cellulaires triées et directement impliquées dans la maladie », précise Corinne Miceli-Richard. Son équipe souhaite aussi traiter les cellules avec des agents chimiques qui enlèvent la méthylation pour observer  les variations de l’expression du gène IRF5 et de la production des molécules de l’immunité innée.

Un travail de longue haleine

Ce projet, engagé depuis deux ans, a fait l’objet de mises au point techniques très poussées. Les expérimentations sont maintenant bien rodées. À la vue des premiers résultats prometteurs, le Conseil scientifique de la Fondation Arthritis a choisi de poursuivre son soutien à cette équipe de recherche en finançant une bourse de thèse pour l’étudiant qui travaille sous la direction de Corinne Miceli-Richard. Les retombées de ce projet seront donc suivies de près par la Fondation.

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Interview : Corinne Miceli-Richard, praticien hospitalier et chercheuse dans l’unité INSERM U802

« Le SGS est probablement, au sein des maladies auto-immunes, la deuxième pathologie la plus fréquente après la polyarthrite rhumatoïde »

Quel est le lien entre l’immunité innée et l’autoimmunité ?
L’immunité innée est le système de défense basique de la plupart des organismes vivants. Il permet de combattre les virus, les bactéries et les levures. L’hypothèse couramment exposée selon laquelle une ou plusieurs infections virales seraient à l’origine du SGS nous a amené à faire le lien entre immunité innée et autoimmunité. De plus, les manifestations autoimmunes induites par le traitement des hépatites virales à l’IFNalpha, molécule majeure de l’immunité innée, confirment ce lien.

Pourquoi avoir choisi comme modèle d’étude le Syndrome de Gougerot-Sjögren ?
Tout d’abord parce que le Syndrome de Gougerot-Sjögren est fréquent. Il est probablement, au sein des maladies auto-immunes, la deuxième pathologie la plus fréquente après la polyarthrite rhumatoïde. D’autre part, l’organe cible de l’auto-immunité du SGS, la glande salivaire, est facilement accessible. Il suffit d’une petite anesthésie, équivalente à celle réalisée chez son dentiste, et d’une incision de 3mm pour prélever 1 ou 2 glandes salivaires. Cette biopsie sert au diagnostic et peut également, avec le consentement du patient, être utilisée pour la recherche. C’est pour nous un matériel de choix pour comprendre le développement de la maladie.

Quels sont vos projets d’avenir ?
De manière très surprenante, 90 % des personnes atteintes par le SGS sont des femmes. Cela n’a sûrement rien d’un hasard, mais aucune explication claire n’a encore été trouvée. L’hypothèse d’un rôle des hormones féminines est couramment donnée, mais notre équipe s’intéresse plus au rôle potentiel du chromosome X. Les hommes ont un seul chromosome X alors que les femmes en ont deux. Normalement, il y a une inactivation physiologique d’un des deux chromosomes X chez la femme. Ainsi une seule « dose » de chromosome X est réellement fonctionnelle. Cette inactivation fait intervenir des mécanismes épigénétiques dont le dérèglement pourrait favoriser la maladie. Dans un avenir proche, nous souhaitons utiliser notre expertise de l’épigénétique
pour comprendre et valider ce mécanisme.

La Fondation Arthritis est la principale  initiative privée de récolte de fonds dans le domaine des rhumatismes graves. Les rhumatismes graves regroupent les pathologies suivantes : la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite rhumatoïde, l’arthrite juvénile idiopathique, le lupus érythémateux systémique, la maladie de Behçet, la polychondrite chronique atrophiante, la sclérodermie, le syndrome du Gougerot. Ces maladies procurent des douleurs et amènent un handicap profond. Agissons ensemble pour financer la Recherche !