Lymphocytes T régulateurs et thérapie cellulaire

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La polyarthrite rhumatoïde est une maladie auto-immune qui touche entre 0,4 et 0,8% de la population adulte. Elle se caractérise par une inflammation anormale le plus souvent localisée au niveau des articulations. Ces dernières sont alors gonflées et douloureuses. Si l’inflammation persiste, des dégradations irréversibles des composants de l’articulation touchée ainsi que des structures qui l’entourent (ligaments, tendons) peuvent survenir. La pose de prothèse devient alors indispensable.

Plus de 70% des patients atteints de cette pathologie sont traités efficacement par des médicaments qui diminuent l’activité du système immunitaire et donc l’inflammation, soit de façon non spécifique, soit de façon plus spécifique comme les biothérapies. Cependant, les effets indésirables de ces médicaments ne sont pas nuls, et pour 30% des patients, ces traitements sont inefficaces. La découverte de traitements alternatifs reste donc un enjeu important.

Les lymphocytes T régulateurs

C’est justement dans cet objectif que Julie Quentin, doctorante financée par la Fondation Arthritis, travaille au sein de l’unité Inserm dirigée par Christian Jorgensen à Montpellier, elle s’intéresse à une population particulière de cellules du système immunitaire appelées les lymphocytes T régulateurs ou «LT reg». Le système immunitaire a pour fonction de protéger l’organisme contre les attaques extérieures (bactéries, virus) mais il participe activement à l’équilibre de la réponse immunitaire, via ces LT reg. « Les LT reg sont en quelque sorte les gendarmes du système immunitaire, exerçant un rétro-contrôle sur la réponse immune, et empêchant ainsi un emballement de cette réponse immune» nous explique Julie Quentin. Par exemple, lorsqu’ils découvrent des cellules autoréactives et donc nocives, ils peuvent activer les autres cellules immunitaires pour les combattre. « Le problème c’est que dans la polyarthrite rhumatoïde, l’environnement inflammatoire entraîne un défaut fonctionnel de ces LT reg qui ne jouent plus alors leur rôle protecteur. » précise Julie Quentin. L’emballement de la réponse immune aboutit à une réponse contre les propres constituants du soi, entraînant une pathologie dite auto-immune.

Un nouveau projet de thérapie cellulaire

L’équipe dans laquelle elle effectue sa thèse est partie de ce constat pour développer un projet de thérapie cellulaire autour de ces cellules. L’idée est d’injecter aux patients des LT reg efficaces pour qu’ils puissent exercer leur rôle protecteur « Il existe une sous-population de LT reg dit induits qui sont produits par le corps uniquement dans certaines conditions de stimulation. Cette population de LT reg induits est très utile pour deux raisons : d’une part, elle peut être éduquée pour un antigène donné, et leur activation est donc sous-contrôle, et d’autre part, nous sommes capables de les multiplier en laboratoire donc en dehors de l’organisme », explique Julie Quentin. Ce sont donc ces LT reg induits qui seront réinjectés dans les protocoles de thérapie cellulaire.

Des résultats prometteurs

Cette hypothèse de travail, très attrayante, doit d’abord être validée dans un modèle animal avant de faire l’objet d’étude chez l’homme. C’est le travail qu’a choisi de réaliser Julie Quentin durant sa thèse. Son laboratoire utilise des modèles de souris atteintes de polyarthrite rhumatoïde. Elle a développé un protocole permettant de  générer des LT reg induits sur des souris, de les multiplier en culture au laboratoire pour ensuite les réinjecter. « Nous avons testé deux protocoles de réinjection : un premier dit préventif juste avant que la maladie se développe et un second dit curatif une fois les signes cliniques de la maladie établis. Dans ces deux cas, l’injection de faibles quantités des LT reg induits diminue significativement  la sévérité de la pathologie chez les souris », nous explique Julie Quentin. Ces expériences ont été réalisées dans différents modèles murins de polyarthrite rhumatoïde ce qui donne plus de poids aux résultats positifs. « Nous avons observé une efficacité thérapeutique que l’on souhaite maintenant comprendre. Nous étudions donc les mécanismes précis, moléculaires et cellulaires, expliquant ce résultat », précise Julie Quentin. En effet, avant de pouvoir transposer ce protocole à l’homme, il est important de comprendre ses effets chez la souris et de pouvoir prévoir une efficacité équivalente dans le corps humain.

Et chez l’homme ?

Une fois cette efficacité thérapeutique validée, il faudra mettre au point le protocole de production des LT reg induits chez l’homme. Comme nous l’explique Julie Quentin, « l’étape suivante sera de déterminer si l’on peut, chez l’homme, produire ces LT reg induits à partir d’un prélèvement de sang de patient pour ensuite les purifier, les multiplier en laboratoire et enfin les réinjecter. » En effet, Il faut bien comprendre que ces cellules doivent être produites à partir du patient lui-même pour ne pas générer de rejet tout comme dans le cas des greffes. Le patient devient son propre médicament, ce qui minimise les effets indésirables d’un tel traitement comparé aux médicaments classiques. Cette étape de production est déjà en cours d’essais cliniques par d’autres équipes de recherche dans le cadre de la maladie de Crohn, une maladie auto-immune touchant les intestins.  « Nous sommes donc très confiants quant au bon déroulement de nos propres tests dans le cadre de la polyarthrite rhumatoïde », nous explique Julie Quentin.

Sa thèse devant s’achever dans quelques mois, elle espère publier rapidement les résultats observés dans les modèles souris et ainsi mettre sur de bons rails la suite de ces travaux chez l’humain. La perspective d’une application clinique chez l’homme nécessitera encore du temps. En effet, outre les questions posées dans cet article, des essais cliniques visant à mettre au point le protocole de réinjection dans les patients pour atteindre la meilleure efficacité, devront être réalisés. Cela peut prendre plusieurs années. Mais les résultats préliminaires chez la souris de Julie Quentin sont un espoir manifeste pour tous les patients en échec thérapeutique.

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Interview : Julie Quentin, doctorante dans l’unité INSERM U844 à Montpellier.

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