En direct d'un laboratoire

Au cours du lupus, les symptômes varient beaucoup d’une personne à l’autre et ils peuvent changer au cours de l’évolution de la maladie. Le lupus touche environ 30 000 personnes en France et le plus souvent les femmes (9 femmes pour 1 homme atteint). Il se déclare entre 15 et 45 ans.

Le système immunitaire a pour rôle de protéger l’individu contre l’environnement extérieur et contre les maladies. Dans les maladies auto-immunes, dont le lupus fait partie, le système immunitaire agit comme s’il était mal programmé et s’en prend à son propre organisme. Il produit des anticorps (molécules de défenses) « nocifs », appelés auto-anticorps (parce qu’ils sont dirigés contre l’organisme lui-même) et qui entraînent l’autodestruction de certains tissus (peau, articulations, reins, etc ...) et occasionnent d’importantes réactions inflammatoires. Les raisons de ce dérèglement sont encore mal connues et les connaissances actuelles lais- sent penser que plusieurs causes seraient responsables de cette pathologie.

Les lymphocytes B (LB)

Pauline Soulas-Sprauel, dont le travail a été en partie financé par la Fondation ARTHRITIS pendant 2 ans, s’intéresse justement à com- prendre les mécanismes du Lupus et en particulier le rôle d’une population de cellules appelées les lymphocytes B (LB). Ces cellules du système immunitaire sont responsables de la production des anticorps en général et donc des auto-anticorps qui ont un rôle extrêmement important dans le lupus.

De plus, les LB prélevés chez une souris atteinte de lupus puis transférés dans une souris saine peuvent induire l’apparition d’un lupus chez cette souris. Les LB de malades auraient donc des anomalies intrinsèques capables de « transmettre » la maladie, d’où leur rôle potentiel dans cette pathologie.

« Notre travail a démarré il y a 2 ans par une grosse étude en amont qui a consisté à com- parer l’expression des gènes entre des LB de 17 patients lupiques et des LB de personnes saines dites contrôles », nous explique Pauline Soulas-Sprauel. Grâce à cette analyse, l’équipe a pu sélectionner une dizaine de gènes dont l’expression semble anormale dans les LB de patients lupiques. L’objectif du laboratoire est maintenant de reproduire ce défaut d’expression chez des souris saines et d’observer les anomalies potentielles, voire l’apparition de lupus.

10 gènes significatifs

Le laboratoire a choisi de poursuivre ce travail avec les 10 gènes les plus significatifs. « Même si ces gènes ont été soigneusement choisis, nous ne sommes pas assurés d’avoir des résultats concluants avec tous. Il était donc trop risqué d’en choisir seulement un ou deux », justifie Pauline Soulas-Sprauel. D’autre part le lupus est le plus souvent une maladie polygénique, c’est-à-dire qu’elle est dûe à des anomalies dans plusieurs gènes et non pas dans un seul comme le sont certaines maladies génétiques dites monogéniques. Il est donc raisonnable de penser que ces gènes pris un par un n’auront pas un effet très fort mais que si l’on associe les anomalies de plusieurs de ces gènes peut- être aboutirons nous au développement d’un lupus. C’était donc important pour l’équipe de poursuivre l’étude avec ces gènes même si financièrement les coûts s’en trouvent multipliés par 10.

Concrètement comment cela se passe ? « Nous avons créé deux types de souris, soit des souris qui miment strictement l’anomalie d’expression, c’est-à-dire la sur- ou la sous-expression du gène selon ce qui a été observé chez l’homme, soit des souris qui n’expriment plus du tout le gène », nous expose Pauline Soulas-Sprauel. Ces souris sont ensuite étudiées sous toutes les coutures : l’activité des LB, la production d’anticorps, le développement potentiel de signes de lupus... Sachant que les souris qui développent spontanément un lupus ne le font qu’au bout de 6 à 10 mois, il faut s’attendre à voir un effet radical sur les souris ainsi créées qu’au bout de ce même laps de temps. « Le projet le plus avancé concerne un gène appelé carabin. Nous espérons avoir les premiers résultats sur ce gène en 2011. Pour les autres, il faudra encore 3 ou 4 ans même si nous avons à disposition l’ensemble des modèles souris aujourd’hui », nous explique Pauline Soulas-Sprauel.

Une meilleure compréhension des gènes

Comme vous pouvez le constater, ce travail est en lui-même déjà très long, donc les applications pratiques, même si elles sont envisageables, ne verront le jour que dans un délai encore plus lointain. Quelles sont-elles ? Dans un premier temps, l’ensemble des gènes étudiés n’ont pas de fonction connue à ce jour dans les LB. Ainsi au-delà du lupus les résultats auront un impact sur la compréhension du fonctionnement des LB et donc du système immunitaire en général. D’autre part, ce projet pourrait permettre d’identifier des marqueurs de poussée de la maladie lupique. En effet, le lupus évolue par poussées entre lesquelles il est possible de stopper le traite- ment. Mais il est important, dès qu’une nouvelle poussée survient, de reprendre ce traitement. Pouvoir détecter une poussée dès ses prémisses serait donc très utile.

« Notre hypothèse est que certains gènes vont être modifiés au moment d’une poussée ou avant cette poussée et donc vont pouvoir être indicateurs de l’arrivée d’une poussée », nous explique Thierry Martin, directeur de l’unité de recherche.

Enfin les gènes étudiés dans ce projet, s’ils s’avèrent avoir un rôle dans la maladie, pourront constituer de nouvelles cibles thérapeutiques et ainsi permettre l’émergence de traitements plus ciblés que les immuno- suppresseurs actuels. Le lupus est encore synonyme de mortalité dans 10 à 15% des cas après 10 ans liés au traitement et à la maladie en elle-même. Il est donc vital d’améliorer la compréhension de cette maladie et surtout d’améliorer sa prise en charge qui, contrairement à la polyarthrite rhumatoïde, a plus de mal à progresser ces dernières années.