Archives des agathe - Fondation Arthritis

Eduquer son intestin pour soigner les rhumatismes ?

Dans le cadre d’un projet porté par l’INRA (Institut National de la Recherche Agronomique) des scientifiques de l’unité de Nutrition Humaine, avec le concours de volontaires, vont tenter déterminer l’impact de bonnes bactéries (probiotiques) sur la santé du squelette par une approche innovante qui pourrait bousculer les pratiques actuelles et accélérer la caractérisation de nouveaux aliments visant à protéger votre santé.

Vous êtes atteintes de polyarthrite rhumatoïde et vous vous demandez souvent si ce que vous mangez peut avoir une influence sur vos rhumatismes : cette étude vise à apporter des éléments de réponse.

Réalisée en partenariat avec le Centre de Recherche en Nutrition Humaine (CRNH), le Centre Hospitalier de Clermont-Ferrand (CHU) et l’Université Clermont-Auvergne (UCA), cette étude utilise une nouvelle méthodologie qui allie biologie clinique et biologie cellulaire pour développer rapidement et efficacement des aliments sains scientifiquement approuvés et répondre à la demande sociétale pour une meilleure prévention nutritionnelle des atteintes du squelette.

Cette étude Nutricell 3 fait suite à deux études cliniques concluantes déjà réalisées avec cette méthodologie innovante. Elle vise à évaluer l’impact de probiotiques sur l’évolution du comportement des cellules osseuses de patientes atteintes de polyarthrite rhumatoïde. Ensemble attachés de recherche clinique, médecins et chercheurs souhaitent apporter un regard objectif et rationaliser cette approche.

Pour cette étude qui se déroulera dans la région clermontoise, les scientifiques recherchent des volontaires :

Femmes de 30 à 75 ans
présentant une polyarthrite rhumatoïde
non ménopausées ou ménopausée depuis plus de 2 ans
la compatibilité de l’étude avec un traitement en cours sera évaluée préalablement
de préférence non-fumeur ou fumeur occasionnel
acceptant de consommer des gélules (1 fois par jour pendant 4 semaines sur 3 périodes)

Contraintes : 2 visites/mois pendant 2 à 6 mois (1ère visite : 4h, toutes les autres visites : environ 1h) – Début : dès janvier 2019

INDEMNISATION : jusqu’à 500 euros (pour au total environ une dizaine d’heures de votre temps).

Nous comptons sur votre participation pour faire avancer cette thématique qui, nous l’espérons, contribuera à apporter des réponses sur l’optimisation nutritionnelle de votre bien-être.

Référent scientifique pour l’étude :

> Yohann Wittrant : Chargé de Recherche à INRA
> Contact pour participer à l’étude par téléphone : 04 73 60 82 53 ; 04 73 60 82 78 ; 04 73 60 82 86 de 8h30 à 16h30

La Fondation Arthritis est partenaire de ce projet !

Un nouveau modèle pour le déclenchement de la polyarthrite rhumatoïde

La polyarthrite rhumatoïde est une maladie articulaire destructrice qui affecte 0,5% de la population mondiale. C’est une attaque du système immunitaire, supposé nous défendre, qui détruit les articulations. Il n’existe pas de traitement qui guérisse la maladie. La polyarthrite rhumatoïde est précédée et probablement causée par des anticorps appelés «anti-protéines citrullinées» (ACPAs). Ils sont présents chez 2/3 des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et reconnaissent des résidus citrulline* sur de nombreuses protéines.

* La citrulline est un acide aminé modifié. Les acides aminés sont les briques qui composent les protéines. Au départ, c’est une arginine, qui est ensuite modifiée en citrulline par une enzyme: la peptidyl arginine deiminase (PAD). La transformation d’une arginine en citrulline est une modification naturelle présente chez tous les individus.

Induction d’anticorps anti-protéines citrullinées par immunisation anti-peptidyl arginine deiminase: un modèle murin pour le déclenchement de la polyarthrite rhumatoïde.

Le mécanisme qui cause l’apparition des anticorps anti-protéines citrullinées est inconnu. Seuls les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont des anticorps anti-protéines citrullinées. La production d’anticorps dirigés contre un antigène nécessite une activation préalable des lymphocytes T contre cet antigène. La production des anticorps anti-protéines citrullinées est particulière car ils sont produits en absence de réponse lymphocytaire T contre les protéines citrullinées. « Nous avons fait l’hypothèse que c’est l’enzyme PAD qui est reconnue par les lymphocytes T et qui entraine leur activation. Ainsi, les protéines fixées à l’enzyme PAD pour être citrullinées pourraient bénéficier de l’aide apportée par les lymphocytes T qui reconnaissent l’enzyme PAD. » nous explique Isabelle Auger. C’est un mécanisme connu en immunologie, appelé «haptène/carrier». L’haptène (la protéine citrullinée), même dépourvue de motif antigénique capable d’activer des lymphocytes T, peut bénéficier, par contiguité, de l’aide apportée par des lymphocytes T qui reconnaissent le carrier (l’enzyme PAD). « Dans ce modèle, les lymphocytes T spécifiques de PAD peuvent aider des plasmocytes à produire des anticorps contre PAD. Ils vont aussi aider la maturation des plasmocytes qui reconnaissent les épitopes citrullinés présents sur les protéines couplées à PAD. Cela peut permettre la production d’anticorps anti-protéines citrullinées sans activation lymphocytaire T contre les protéines citrullinées. »
Pour tester ce modèle, Isabelle Auger et son équipe ont injecté l’enzyme PAD à des souris et analysé leur réponse immunitaire. Elle a ainsi pu démontrer que ces souris produisent des anticorps anti-protéines citrullinées et que l’activation des lymphocytes T est dirigée contre l’enzyme PAD et non contre les protéines citrullinées (Figure 1, référence 1).

Figure 1: Induction d’anticorps anti-protéines citrullinées par immunisation anti-peptidyl arginine deiminase (PAD): nouveau modèle murin de la polyarthrite rhumatoïde.

1/ L’enzyme PAD est injectée à des souris. 2/ PAD fi xe
des protéines pour les citrulliner. 3/ PAD est porteuse
de multiples épitopes T qui vont activer des lym-
phocytes T. 4/ Les lymphocytes T spécifi ques de PAD peuvent aider des plasmocytes à produire des anti-
corps dirigés contre PAD mais aussi, par eff et haptène/
carrier, des anticorps dirigés contre tout substrat en train d’être citrulliné par PAD.

L’enzyme PAD : une nouvelle piste thérapeutique dans la polyarthrite rhumatoïde ?

Isabelle Auger nous répond : « Nous recherchons maintenant pourquoi le système immunitaire des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde reconnait l’enzyme PAD. L’inhibition de l’enzyme PAD apparaît comme une piste thérapeutique dans cette maladie que nous envisageons d’explorer.»

Sources
Arnoux F, Mariot C, Peen E, Lambert NC, Balandraud N,
Roudier J, Auger I. Peptidyl arginine deiminase immu-
nization induces anti-citrullinated protein antibodies in mice with particular MHC types. Proc Natl Acad Sci
U S A. 2017 Nov 21;114(47):E10169-E10177. doi: 10.1073/pnas.1713112114.

Notre chercheur Agathe à la conférence des Jeunes Chercheurs dans les Sciences de la Vie

Young Researchers in life sciences

Les 8ème journées des jeunes chercheurs dans les sciences de la vie (YRLS) ont eu lieu du 15 au 17 Mai 2017 à l’institut Imagine à Paris.

http://yrls.fr/program/

Présence de notre chercheur Agathe Leblond

A cette occasion, Agathe Leblond a donc présenté et discuté ses travaux financés par la Fondation Arthtritis et portant sur l’implication de la protéine Sirtuine 1 dans la néoangiogenèse chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Elle a ainsi exposé ses derniers résultats montrant clairement que les cellules endothéliales de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde présentaient une capacité de prolifération et de survie accrue, qu’elles étaient plus sensibles à l’inflammation et qu’elles produisaient plus de vaisseaux sanguins. Ces caractéristiques seraient liées à une diminution de l’expression de la protéine Sirtuine 1 chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Les résultats d’Agathe Leblond mettent la lumière sur les phénomènes de néoangiogenèse associés au déclenchement et à l’évolution de la polyarthrite rhumatoïde. En perspective, ses travaux ont pour objectif de mettre en évidence les mécanismes responsables du changement de phénotype observé dans les cellules endothéliales de patients atteints de polyarthrite.

Polyarthrite rhumatoïde : l’espoir d’un traitement prometteur

Testé cliniquement dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, le baricitinib vient de faire la preuve de son bénéfice. C’est ce qu’explique le rhumatologue Marie-Christophe Boissier. Il espère l’arrivée de cette molécule en France d’ici deux ans.

Retrouvez l’article complet à partir de ce lien :
http://www.faire-face.fr/2017/01/19/traitement-polyarthrite-rhumatoide/

Polyarthrite rhumatoïde : l’espoir d’un traitement prometteur

14ème Salon de la Polyarthrite

Votre RDV pour mieux vivre la polyarthrite !

Chaque année, le Salon de la Polyarthrite rassemble entre 3000 et 4000 visiteurs à Paris et en régions.

Le Salon de la Polyarthrite et des rhumatismes inflammatoires chroniques vous donne rendez-vous dans toute la France. En France, un million de personnes souffrent de rhumatismes inflammatoires chroniques tels que la polyarthrite rhumatoïde. Ces maladies frappent à tous les âges et ont de lourdes répercussions sur le quotidien (douleurs, gênes fonctionnelles…).

Malgré une amélioration des traitements ces dernières années, trop de patients manquent encore d’information pour devenir acteurs de leur prise en charge. C’est pour répondre à l’attente toujours grandissante des malades d’accéder à une information fiable, complète et de qualité, que l’AFPric (Association Française des Polyarthritiques et des rhumatismes inflammatoires chroniques) organise cette 14 ème édition à laquelle sont attendus plus de 4000 visiteurs venus de toute la France.

Au programme :

Des conférences animées par les plus grands rhumatologues (l’efficacité des traitements, la recherche, la prévention de l’ostéoporose, les maladies associées, l’arthrose…), des ateliers bien-être, des stands d’information, etc.
Les 10 et 11 octobre 2014 à l’Espace Charenton, 5, rue Théodore Hamont (Paris 12°) mais aussi à partir du 4 octobre à Bourges, Amnéville les Thermes et Mulhouse, le 8 octobre à Amiens, le 11 octobre à La Rochelle, Valence, Aubenas, Paray le Monial ou Haguenau, le 18 octobre à Lille, Bron et Cannes.

Programmes et invitations gratuites (Paris et régions) ou sur demande au 01 40 03 02 00.

Biomarqueurs dans la Polyarthrite Rhumatoïde

Où en est-on ?
La recherche de biomarqueurs permettant d’identifier des cibles clés dans les maladies chroniques est devenu l’un des sujets de recherche les plus intéressants en médecine clinique. Dans la polyarthrite rhumatoïde (PR), les biomarqueurs devraient aider le rhumatologue à identifier le plus tôt possible les patients qui vont répondre rapidement et favorablement à des traitements de fond, afin d’adapter au mieux le traitement pour chaque patient.

Ferraccioli et al.,
Journal of Rheumatology, 2013 ;40 :8

Polyarthrite Rhumatoïde, un fardeau moins lourd qu’il y a 20ans

Au cours des dernières décennies, une approche plus prudente en ce qui concerne la prescription de médicaments, ainsi que l’augmentation de l’exercice physique ont permis d’émettre des lignes directrices concernant la gestion de la polyarthrite rhumatoïde (PR). Aujourd’hui, l’activité physique ainsi que d’autres moyens d’améliorer le bien-être sont encouragés, et la maladie est prise en charge plus tôt avec un traitement pharmacologique plus intense et agressif.

Une étude néerlandaise a suivi 1151 patients atteints de PR entre 1990 et 2011 (68 % de femmes, 62 % un facteur rhumatoïde positif) au moment du diagnostic et après 3 à 5 ans de traitement dans l’optique d’examiner l’évolution de la détresse psychologique (humeur dépressive et anxiété) et l’incapacité physique par rapport à l’activité de la maladie.

A l’heure actuelle, 12% des patients sont anxieux, 14% sont dépressifs, et 31% présentent des incapacités fonctionnelles, alors qu’ils étaient plus du double à présenter les mêmes symptômes il y a 20 ans.

Ainsi, au cours des deux dernières décennies, la détresse psychologique et l’incapacité physique ont diminué chez les patients atteints de PR. Cette évolution favorable pourrait être en partie due à une réduction de l’activité de la maladie qui pourrait s’expliquer grâce aux diagnostics plus précoces, et à des options thérapeutiques plus agressives.

Overman et a l., Arthritis Care Res 2013

Qui, combien, où ?

Elle apparaît le plus souvent entre 40 et 60 ans. A cet âge, la prédominance féminine est très marquée : 4 femmes pour 1 homme. Cette différence de sexe s’atténue progressivement avec l’âge au-delà de 70 ans.
La PR existe dans le monde entier. Sa prévalence, ou fréquence, est estimée à 1% de la population adulte, ce qui semble pour la France un peu surévalué. On peut estimer que globalement la prévalence de la PR dans la population tous sexes confondus varie de 0.4 à 0.8% (il y a peu d’études réalisées en France). Elle augmente avec l’âge.

Les causes de la Polyarthrite Rumatoïde (PR)

L’origine de la PR n’est pas encore clairement connue. Plusieurs facteurs favorisants ont été identifiés, c’est pourquoi elle est décrite comme une maladie multifactorielle. Cependant le ou les antigènes déclenchant la maladie restent inconnus.

Facteurs psychologiques

Il n’est pas rare de voir apparaître une PR dans les semaines qui suivent un événement traumatisant.

Facteurs hormonaux

Il existe une étroite interaction entre le système endocrinien et le système immunitaire. En effet, certaines hormones peuvent moduler la réponse immunitaire. Plusieurs observations laissent penser que c’est le cas dans la PR: la prédominance féminine, souvent en période périménopausique et une rémission fréquente pendant la grossesse. Mais aucune preuve formelle n’a encore été identifiée.

Facteurs environnementaux

Certains agents infectieux, bactériens ou viraux, très répandus sont parfois incriminés dans l’initiation de la maladie, sans pouvoir vraiment l’infirmer.

Facteurs génétiques

L’existence de familles de malades, ainsi que le taux de concordance des vrais jumeaux (15 à 30%) comparé à celui des faux jumeaux (5 à 10%) sous-entend l’existence de facteurs génétiques de prédisposition. Il a été estimé que ceux-ci interviennent pour environ 30% des facteurs déclenchant cette maladie. Cela n’est pas suffisant pour leur donner, en l’état des connaissances actuelles, une valeur diagnostique.
Différents gènes peuvent intervenir dans la susceptibilité à la PR, mais les plus connus sont les gènes du système HLA de classe I. La PR est souvent associé à la présence de HLA-DR4 (60% des cas) et/ou DR1 (32% des cas). Ils sont considérés comme des facteurs de susceptibilités et surtout comme des marqueurs de sévérités de la PR, mais ils n’ont pas de valeur diagnostique. D’autres gènes HLA de classe II les gènes HLA-DM et HLA-DQ seraient peut être des facteurs génétiques susceptibles d’influencer le cours de la maladie.

Les manifestations

Les manifestations articulaires

Elles sont dues à une inflammation de la membrane synoviale. Au cours de la PR, cette membrane est le siège d’une inflammation. Elle sécrète une quantité trop importante de liquide qui s’accumule dans l’articulation provoquant ce que l’on appelle un épanchement de synovie. Celle ci gonfle et devient douloureuse. Ce phénomène se produit dans chaque rhumatisme où il existe une inflammation d’une articulation. Mais il se caractérise au cours de la PR, par le fait que les cellules de la membrane synoviale se multiplient anormalement. Il en résulte un épaississement de cette membrane que l’on appelle alors pannus synovial.
Si l’inflammation de la synoviale persiste, des conséquences sur tous les éléments de l’articulation (cartilage, os situé sous le cartilage) mais aussi sur ceux qui l’entourent (ligaments, tendons) vont survenir.

Les manifestations extra-articulaires

Les nodosités sous-cutanés ou nodules rhumatoïdes représentent la manifestation extra-articulaire la plus fréquente de la maladie (20% des patients). Ils peuvent résorber spontanément, mais dans les zones exposées aux traumatismes ils peuvent s’ulcérer et s’infecter. Des adénopathies sont également présentes dans 30% des cas. La PR peut être associé au syndrome de Gougerot-Sjögren qui se manifeste par une sécheresse cutanée et buccale. D’autres manifestations peuvent apparaître tel que manifestations pulmonaires, cardiaques ou vasculaires mais elles sont plus rares.

Le diagnostic

Il n’y a pas d’examens biologiques qui définissent clairement le diagnostic de la PR. C’est d’abord et avant tout le ressenti du patient qui est pris en compte. Des douleurs articulaires de type inflammatoires au niveau des mains, des poignets et des pieds sont très caractéristiques de la PR. Les déformations n’existent pas à début de la maladie et seul un léger gonflement peut parfois être perceptible. Un examen radiologique peut cependant être réalisé. Le patient peut également présenter une altération de son état général caractérisé par une fatigue, de la fièvre et un amaigrissement.

Des analyses sanguines peuvent être prescrites (vitesse de sédimentation et concentration en protéine C réactive). Elles permettent de déceler et mesurer le syndrome inflammatoire. Mais une absence de symptôme de permet pas d’exclure le diagnostique de PR.

La présence de facteur rhumatoïde dans le sang peut être recherché mais elle est très souvent négative au début de la maladie et elle n’est pas spécifique de la PR. Par contre la mesure des ACPA est plus informative car elle est positive dans 30% des patients même dans les stades précoces de la maladie. Elle a également un rôle pronostique car sa présence est signe d’une forte activité de la maladie et semble prédire une atteinte structurale future plus importante.

L’analyse des gènes HLA de classe I et II est inutile, en l’état actuel des connaissances, pour le diagnostic. Par contre, il peut être utile pour évaluer le pronostique de la PR car les formes les plus sévères sont associées à certains allèles.

Les traitements

Ils doivent être adaptés au cas par cas et doivent faire l’objet d’une action concertée entre le médecin traitant, le rhumatologue, le chirurgien, le rééducateur, le kinésithérapeute ou l’ergothérapie, l’assistante sociale …

Le traitement médicamenteux associe un traitement de fond qui bloque l’évolution de la maladie et un traitement symptomatique pour calmer les douleurs.

Les traitements symptomatiques, contre la douleur, sont assurés par :

Les AINS (Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens) ils ont une action antalgique et anti-inflammatoire puissante qui se manifeste rapidement en quelques heures ou quelques jours. Cependant une prise au long cours peut exposés les patients à des risques de complications digestives. Une nouvelle génération d’AINS, appelée coxib, mieux tolérés par le tube digestif a vu le jour dans les années 1990.

Les corticoïdes sont indiqués lorsque les AINS sont insuffisants ou en cas de contre-indication digestive. La cortisone est l’hormone anti-inflammatoire naturellement produite par l’organisme. Les corticoïdes ne constituent pas un traitement de fond. Ils ne sont que suspensifs et doivent être utilisés en ayant conscience des possibilités d’effets secondaires.

Les traitements de fond sont prescrits pour bloquer l’évolution de la maladie. Ils doivent être envisagé le plus tôt possible. Ils assurent une diminution de l’activité du système immunitaire mais de manière non-spécifique (contrairement aux biothérapies par exemple). Leur activité est souvent visible après seulement 3 à 4 mois, sauf pour le méthotrexate qui agit plus vite en 4 à 6 semaines.Le méthotrexate constitue aujourd’hui le traitement de référence pour la PR à l’échelle mondiale.

Les biothérapies et notamment les anti-TNFα .Trois de ces biothérapies sont maintenant bien approuvées dans le traitement de la PR : l’infliximab (Remicade®) Anti-corps monoclonal chimérique; l’adalinumab (Humira®) Anti-corps monoclonal humanisé, et l’etanercept (Enbrel®) Protéine de fusion récepteur du TNFα en injection sous-cutanée.

Cependant 30% des patients ne répondent pas aux anti-TNFα. Pour palier à ce manque des biothérapies de 2de intentions sont donc maintenant prescrites : le rituximab qui cible les lymphocytes B et l’abatercept qui cible les lymphocytes T. Les lymphocytes sont des cellules majeures du système immunitaires et joue un rôle important sur l’initiation de la maladie et son maintient. Ces biothérapies sont prescrites en parallèle du traitement de fond méthotrexate.

En dehors des médicaments, d’autres mesures sont utiles voires indispensables. La kinésithérapie est essentielle pour limiter la perte de fonction. Les injections intra-articulaires de produit radioactif permettent de couper l’inflammation d’une articulation pour une longue durée. La chirurgie est indiquée à divers moments, notamment pour remplacer une articulation détruite. Les aides techniques et les attelles, semelles ou chaussures orthopédiques peuvent grandement améliorer le confort et les activités quotidiennes des patients.

Sources : La polyarthrite rhumatoide de l’adulte, par Jacques Sany, Collection pathologie science formation Ed. John Libbey Eurotext ; le livre de l’interne, rhumatologie, de D. Bontoux, Ed. Médecine-Sciences Flammarion.

Témoignages

Pour aller plus loin

les projets de recherche

la douleur

les rms en chiffres

VE-cadhérine soluble: Un marqueur de suivi de la polyarthrite rhumatoïde ?

Présentation du projet de recherche

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est le rhumatisme inflammatoire le plus fréquent qui affecte 0,3% de la population française. Cette maladie est caractérisée par une inflammation persistante de la membrane synoviale qui peut progresser, à terme, vers la destruction du cartilage. Lors du processus inflammatoire, la membrane synoviale va s’épaissir pour former un pannus synovial qui va envahir le cartilage et l’os sous-chondral. L’hyperplasie du tissu synovial est associée à une angiogenèse, processus de formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux préexistants. Ce nouveau réseau vasculaire permet d’approvisionner les nouvelles couches de cellules en oxygène et nutriments.

Tous les vaisseaux sanguins sont tapissés d’une monocouche de cellules endothéliales qui forme l’endothélium vasculaire dont l’intégrité est assurée par une forte cohésion entre les cellules due à l’existence de protéines adhésives situées aux contacts cellules-cellules et constituant les jonctions endothéliales. Leur organisation est essentielle dans l’homéostasie vasculaire. En effet, l’ouverture et la fermeture coordonnée des jonctions endothéliales permettent de contrôler les échanges entre le sang circulant et les tissus sous-jacents.
Le laboratoire dans lequel Adama Sidibe réalise sa thèse, financée par la Fondation Arthritis, s’intéresse à l’angiogenèse et à l’architecture des jonctions endothéliales.

Les jonctions endothéliales et l’inflammation

Au cours de processus pathologiques dont l’inflammation, les cellules endothéliales sont la cible de cytokines inflammatoires (TNF, VEGF….) libérées par les macrophages qui vont induire des remaniements de l’architecture des jonctions endothéliales par modifications de leurs composants protéiques. La protéine majeure exclusivement localisée dans les jonctions endothéliales est la VE-cadhérine (Vascular Endothelial cadherin). C’est une protéine transmembranaire comportant un large domaine extracellulaire dont les propriétés adhésives permettent des interactions solides entre molécules de VE-cadhérine et dont le domaine intracellulaire interagit avec des composants du cytosquelette de la cellule endothéliale afin d’assurer la maintenance des forces de cohésion du tapis cellulaire. Son rôle dans l’angiogenèse a été démontré à Grenoble dans les années 1995-99, et les recherches sur ses modifications potentielles en pathologie vasculaire se poursuivent actuellement. Comme nous l’indique Adama, « le design de moyens thérapeutiques innovants contre la PR passera par une meilleure connaissance des étapes clefs du processus angiogénique ». Tout son travail de thèse repose sur la compréhension du rôle de la VE-cadhérine dans l’angiogenèse au cours de la PR.

Les modifications des protéines des jonctions endothéliales par phosphorylation/déphosphorylation sont des processus majeurs au cours de l’angiogenèse et de l’inflammation. Les chercheurs du laboratoire ont montré que la VE-cadhérine était phosphorylée dans son domaine intracellulaire sur un acide aminé particulier. L’un des objectifs du travail d’Adama est d’étudier la phosphorylation de la VE-cadhérine, et de comprendre son implication potentielle dans la PR. Pour cela, une souris mutée sur ce site de phosphorylation a été produite. Adama, soutenu par l’équipe de l’animalerie, gère la production, le génotypage, et l’amplification des souris mutées. D’ores et déjà les premières observations d’Adama indiquent que cette mutation in vivo est d’importance majeure dans le processus de pathogenèse de la PR.

La VE-cadherine dans la PR

L’autre objectif d’Adama est d’étudier les modifications éventuelles de la VE-cadhérine par le TNF-alpha et le VEGF qui sont respectivement des facteurs pro-inflammatoires et pro-angiogéniques très fortement sécrétés dans la PR. Adama a démontré que le TNF-alpha induit un clivage du domaine extracellulaire de la VE-cadhérine dans des cellules endothéliales. Des observations complémentaires indiquent que la phosphorylation de la VE-cadhérine est un événement qui précède son clivage. Ces résultats suggèrent un lien entre la phosphorylation de la VE-cadhérine et son clivage.

A l’occasion de la Journée Jacques Courtin, une collaboration est née avec l’équipe dirigée par le Professeur Vittecoq dans le Service de Rhumatologie du CHU de Rouen. Le Pr Vittecoq s’intéresse à la recherche de marqueurs biologiques sanguins dans la PR, et l’objectif de cette collaboration est d’examiner si des patients atteints de PR présentaient de la VE-cadhérine clivée dans le sang. Le Pr Vittecocq a pu mettre à disposition auprès de l’équipe grenobloise des échantillons biologiques qui ont été analysés. De façon tout à fait surprenante, les équipes ont montré que non seulement le domaine extracellulaire de la VE-cadhérine est retrouvé dans des prélèvements sanguins de patients atteints de PR, mais aussi que son taux est corrélé aux critères d’activité de la maladie chez des patients atteints de PR débutante. Ainsi, ces résultats novateurs dans le domaine de la PR semblent indiquer que la VE-cadhérine circulante pourrait être un nouveau marqueur de l’activité de la maladie. Ces travaux publiés très récemment sont le résultat d’une collaboration tout à fait fructueuse entre chercheurs fondamentaux et cliniciens travaillant dans un même objectif : une meilleure prise en charge des patients.

Comme nous l’indique Adama, « plusieurs pistes de travail très prometteuses s’ouvrent à nous, toujours en collaboration avec l’équipe clinique. En effet, la thérapie majeure indiquée dans la PR est un médicament qui bloque l’activité du TNF. Comme nous avons montré que le TNF induit le clivage de la VE-cadhérine, il est raisonnable de penser que le traitement chez les patients pourrait modifier le taux de VE-cadherine circulante. Pour examiner cette hypothèse, nous avons programmé une étude de VE-cadherine soluble sur une cohorte de patients traités par anti-TNF et suivis au cours de leur traitement, en collaboration avec le Pr Vittecocq. Le taux de VE-cadhérine pourra être indicateur de la réponse à la thérapie ou de son échappement, ce qui sera d’importance majeure pour le clinicien dans le cadre du suivi des patients!! »

Valorisation

Isabelle Vilgrain, directrice de thèse d’Adama souligne que deux brevets ont été déposés par l’Inserm en cotutelle avec l’Université Joseph Fourier. Le premier paru en 2008 dans le cadre de travaux sur la méthode de dosage de la VE-cadhérine soluble et de son application en cancérologie et pathologies inflammatoires. Le deuxième, dont la demande d’extension internationale a été déposée en avril 2012, revendique aussi une autre méthode qui pourrait être utilisée pour le suivi des patients dans le diagnostic ou le suivi thérapeutique: « Le premier brevet a donné lieu à des contrats avec des industriels pharmaceutiques qui souhaiteraient disposer d’un dosage sanguin qui serait un test-compagnon pour les nouvelles molécules anti-cancer. En effet, la VE-cadhérine est spécifiquement exprimée dans les cellules endothéliales, or, de nombreuses molécules anti-cancer ciblent le réseau vasculaire tumoral. Ce dosage semble tout à fait prometteur et, qui plus, est facile à réaliser donc transposable en secteur hospitalier. Une étude clinique, promue par le centre Léon Bérard (Lyon), est en cours pour évaluer un élargissement potentiel du dosage au domaine de la cancérologie».
L’objectif à moyen terme est de créer une start-up dans le domaine du diagnostic in vitro avec des champs d’applications pour des industriels pharmaceutiques et des cliniciens qui auront besoin du dosage de la VE-cadhérine en routine. Le champ d’investigation est assez large, que ce soit en cancérologie ou dans les pathologies inflammatoires. Comme le souligne Isabelle Vilgrain, « Nous sommes soutenus par Grenoble Alpes Innovation dans ce projet, et l’environnement du CEA Grenoble est très propice à la création d’entreprises ».

L’équipe

Unité : UMR S1036 CEA/Inserm/Université Joseph Fourier « Unité de Biologie du Cancer et de l’Infection »
Lieu : CEA, Grenoble
Directeur du laboratoire : Jean-Jacques Feige, 5 équipes
Composition de l’équipe : Equipe « Jonctions Endothéliales et Angiogénèse » dirigée par Danielle Gulino
13 personnes, dont 3 chercheurs statutaires, un technicien, 1 post-doctorant et 3 doctorants.
Thématique : Caractéristiques moléculaires de l’organisation de la jonction endothéliale

Interview d’Adama Sidibe

Adama, pouvez-vous nous présenter votre parcours universitaire ?

Mon parcours est particulier, car j’ai fait la première partie de mes études au Mali ; j’ai d’ailleurs commencé des études de médecine au Mali, et ensuite, je suis venu à Grenoble pour faire mes études universitaires à l’Université Joseph Fourier. J’ai fait un Master en Biologie Cellulaire et Intégrative, et réalisé mon stage au sein du laboratoire de physiopathologie vasculaire et angiogenèse. J’ai présenté mon projet de recherche intitulé : « Rôle de l’angiogenese dans la Polyarthrite rhumatoide : Etude d’une souris Knock’in Y685F de la VE-cadherine » devant la Fondation Arthritis en 2009 pour l’obtention d’un financement de thèse qui m’a été attribué. Grâce à ce financement, je réalise ma thèse sur l’aspect vasculaire de la PR, et aujourd’hui je finis ma 3ème et dernière année de thèse dans ce même laboratoire.

Quelles sont les applications cliniques éventuelles de vos recherches ?

Notre première publication peut permettre d’imaginer de faire dans le futur un suivi des patients PR par une prise de sang, et un dosage de VE-cadhérine circulante sur plusieurs mois dans le cadre de leur suivi clinique. L’intérêt pour le patient est que la prise de sang est un geste non invasif, mais très informatif pour le clinicien. Nous n’en sommes pas encore là, certaines hypothèses restent encore à valider, mais nous espérons vivement que nos travaux conduisent à des résultats exploitables en clinique dans la PR !!