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Nouvelles recommandations internationales

Pour en savoir plus sur l’actualité médicale de la spondyloarthrite et sur les nouvelles recommandations dans la prise en charge de la maladie, nous sommes allés à la rencontre du Pr Daniel Wendling.

Entretien avec le Professeur Daniel Wendling

Professeur de Rhumatologie, Chef de Service au service de Rhumatologie, CHRU de Besançon

Spondyloarthrite & prise en charge

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La spondyloarthrite est une maladie inflammatoire chronique qui peut être sévère et invalidante, avec des manifestations cliniques diverses, les plus fréquentes étant les atteintes articulaires axiales et périphériques mais des atteintes non articulaires sont également possibles (maladie inflammatoire de l’intestin, uvéite, psoriasis…). La prise en charge de la spondyloarthrite, souvent multidisciplinaire, est difficile et le suivi de l’évolution de la maladie ainsi que l’évaluation de la réponse thérapeutique ont longtemps posé problème. Néanmoins, nos connaissances sur les spondyloarthrites sont en pleine évolution et les progrès sont remarquables autant sur le plan du diagnostic et du suivi de la maladie que sur le plan thérapeutique avec l’émergence des biothérapies et notamment les anti-TNFα.

Cette évolution continue et l’apparition régulière de nouveaux concepts et traitements ont incité les groupes de travail de l’ASAS (Assessment in Spondyloarthritis International Society) en collaboration avec la ligue européenne contre les rhumatismes EULAR (European League Against Rheumatism) à élaborer des recommandations pour la prise en charge en pratique de patients atteints de spondyloarthrite, sous forme d’une mise à jour à partir des données récentes de la littérature et des recommandations internationales préalables.

Ces recommandations, ASAS-EULAR 2016, ainsi actualisées, offrent au praticien un cadre global guidant la prise en charge de la spondyloarthrite en pratique courante. Récemment, Daniel Wendling et Clément Prati ont repris et discuté l’essentiel de ces mises à jour dans la prestigieuse revue Nature Reviews Rheumatology (1, 2) parue en Février dernier, ils   argumentent l’apport de ces recommandations ainsi actualisées sur la stratégie de prise en charge et discutent les questions qu’elles suscitent.

Pour en savoir plus sur l’actualité médicale de la spondyloarthrite et sur les nouvelles recommandations dans la prise en charge de la maladie, nous sommes allés à la rencontre du Pr Daniel Wendling, Professeur de Rhumatologie, Chef de Service au service de Rhumatologie, CHRU de Besançon, chercheur et spécialiste de la spondyloarthrite.

 

Interview du Professeur

A qui s’adressent les recommandations internationales ASAS-EULAR 2016, objet de votre publication dans Nature Reviews Rheumatology ?

Ces recommandations s’adressent principalement aux professionnels de la santé notamment les médecins rhumatologues qui vont prendre en charge les patients. Mais également, un peu en cascade, elles vont bien évidemment intéresser les décideurs et les autorités de santé parce que ça permet aussi, à côté des AMM (Autorisation de Mise sur le Marché), de justifier l’utilisation de tel ou tel traitement. Le prescripteur applique ainsi les AMM et les recommandations internationales. Ces recommandations sont donc très largement diffusées dans la littérature spécialisée, lors des différents congrès européens et américains, elles sont reprises dans les revues de diffusion, les revues médicales dans le sens large du terme…en vue d’être accessibles, internationalement, à tous les praticiens.  Il faut savoir qu’il y a aussi des recommandations françaises, les dernières ont été élaborées en 2013 et publiées en 2014. Elles vont être mises à jour au courant de l’année 2017 et vont donc prendre en compte certains aspects des recommandations internationales l’ASAS-EULAR 2016.

Rencontres d Experts en Rhumatologie 4septembre 2015

Professeur Daniel Wendling

Quel est, selon vous, l’apport majeur de ces recommandations ASAS-EULAR 2016 par rapport aux recommandations antérieures ?

Tout d’abord, ces nouvelles recommandations, contrairement à celles de 2011, concernent l’ensemble des spondyloarthrites axiales c’est-à-dire aussi bien la spondyloarthrite ankylosante, objet des recommandations de 2011, mais également toutes les autres formes qu’on appelait avant les spondylarthropathies et qui regroupent les rhumatismes psoriasiques, les rhumatismes associés aux entérocolopathies les arthrites réactionnelles, certaines formes de spondyloarthrite juvénile…Il faut noter que, les recommandations de la société française de rhumatologie de 2014 envisageaient déjà ces formes là puisqu’elles ont été élaborées en fonction des différentes présentations phénotypiques et non pas de la classification usuelle uniquement.

Concernant le suivi de l’activité et de l’évolution de la maladie, ASAS-EULAR 2016 recommandent l’utilisation du score ASDAS. Opérationnel, plus performant que le BASDAI* , il permet de suivre et d’adapter la prise en charge de la maladie. Cependant, il n’existe toujours pas de consensus autour d’une définition claire du terme rémission dans la spondyloarthrite. Même si le score ASDAS permet de mesurer l’activité de la maladie, d’autres dimensions telles que la reprise d’une activité normale, l’autonomie, la pratique d’une activité sportive, la participation sociale des patients atteints de spondyloarthrite… pourraient être pris en considération.

Les recommandations internationales de 2016 évoquent également la difficulté de diagnostiquer les spondyloarthrites. En effet, le diagnostic se fait actuellement sur la base d’un faisceau concordant d’arguments : les antécédents, l’histoire de la maladie, les éléments d’imagerie, les éléments cliniques et biologiques dont on dispose…Mais, l’identification d’un argument de diagnostic précoce déterminant reste un enjeu important pour les années futures.

A ce sujet, vous suggérez une possible corrélation entre diagnostic précoce et meilleure réponse aux traitements, quels arguments en faveur de cette hypothèse ?

Oui. Il est en effet possible que l’effet global du traitement soit plus important lorsque ce traitement est mis en place précocement comparativement à un traitement mis en place plus tardivement.  Quelques arguments indirects montrent que si on traite le patient avant qu’il n’y ait de modifications radiographiques, on peut, très tôt, contrôler l’inflammation et en conséquence empêcher l’apparition de ces atteintes radiographiques. Nous avons aussi des données dans la littérature qui indiquent que les formes récentes de la maladie ont un pourcentage de réponse, notamment aux anti-TNF, meilleur que celui des formes qui évoluent depuis plus longtemps.

Pour revenir aux recommandations internationales de 2016, quelles sont les nouveautés quant à la prise en charge de la spondyloarthrite axiale ?

L’enrichissement de l’arsenal thérapeutique d’abord, avec l’arrivée des anti-IL-17A**, proposés comme nouvelle option thérapeutique dans ces recommandations de 2016. Il reste par contre la question du positionnement de l’anti-IL-17A** parmi tous les traitements déjà existants. Pour l’instant, les recommandations internationales préconisent l’utilisation de l’anti-TNF en première ligne puis des anti-IL-17A en 2ème ligne et en cas de non réponse aux anti-TNF. Cette recommandation est également celle de la commission de transparence en France pour la prise en charge de la spondyloarthrite axiale.

Une thérapie combinée est-elle envisagée ?

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Pour l’instant non.  Il  existe des études, encore très préliminaires, d’utilisation combinée d’anti-TNF + anti-IL17A sur un double anticorps qui cible en même temps les deux cytokines mais uniquement dans les rhumatismes psoriasiques.

Une médecine personnalisée permettrait de proposer le traitement le plus adapté au profil de chaque patient, qu’est-il pour les spondyloarthrites : médecine du futur ou est-ce déjà une réalité ?

Plusieurs pistes pour l’identification de paramètres de prédiction de réponse aux traitements sont d’ores et déjà mises en exergue. Par exemple, il est clairement démontré  que maladie récente, sujet jeune, taux de CRP élevé,  IRM inflammatoire et HLAB27 positif sont des éléments associés à une meilleure réponse aux traitements anti-TNF. De même, nous savons aujourd’hui que tabagisme et surpoids sont associés à une moins bonne réponse. Tous ces éléments vont pouvoir permettre d’orienter les médecins rhumatologues dans la prescription d’un traitement adapté au profil du patient. D’autres facteurs prédictifs de réponse sont également en cours d’évaluation. Des études en cours visent à établir un profil immunogénétique des patients (par exemple sur la base des variants du gène du récepteur du TNF) ou à évaluer les modifications du profil de cytokines sous traitement, et d’en rechercher une corrélation ou valeur prédictive d’une bonne réponse au traitement. Les résultats sont pour l’instant très préliminaires et pas tellement concordants mais représentent une piste intéressante à creuser.

Quel est l’enjeu majeur des prochaines années pour guérir la spondyloarthrite ? Quels sont les principales thématiques de vos futurs travaux de recherche ?

Un enjeu majeur pour les chercheurs reste celui d’identifier un nouveau marqueur biologique fiable et déterminant pour le diagnostic précoce qui permettra une meilleure prise en charge et une meilleure réponse aux traitements. Un nouveau marqueur est en cours d’exploration par des équipes allemandes : l’anti-CD74. Même s’il n’est pas encore validé à grande échelle, l’anti-CD74 est évalué depuis trois ans et les résultats sont très prometteurs. Nous avons aussi besoin aujourd’hui de pouvoir suivre, plus précisément, l’activité de la maladie et la réponse des patients aux traitements. Le facteur biologique de l’inflammation utilisé actuellement, la CRP, est très utile mais toujours pas suffisamment sensible puisqu’il arrive d’observer une CRP normale par exemple chez des patients qui  présentent un indice BASDAI élevé. Progresser dans l’identification de facteurs prédictifs de réponse est nécessaire pour l’optimisation de l’utilisation de traitements de pointe et pour gagner en efficacité.

Quant au traitement de la spondyloarthrite, la recherche avance et les options thérapeutiques ne cessent de s’enrichir. L’utilisation d’anti-IL23 par exemple est en cours d’évaluation. Depuis peu, des inhibiteurs des protéines kinases JAK *** (Janus Kinases) ont démontré leur efficacité dans les formes axiales de spondyloarthrites ; ils pourraient être développés prochainement et renforcer ainsi l’arsenal thérapeutique disponible.

Dans notre laboratoire, nos travaux de recherche actuels visent à définir un lien clair entre intestin et spondyloarthrite. Ce lien a fait l’objet de plusieurs études que nous avons parcouru dans une récente revue (4). Nous avons par exemple des preuves qui démontrent clairement une corrélation entre les modifications du fonctionnement immunologique de l’intestin et l’évolution et l’activité de la spondyloarthrite. Certaines bactéries présentes dans les intestins peuvent induire une production d’IL-23 et des réponses inflammatoires locales. Cette découverte suggère que la modification du microbiote intestinal peut constituer une nouvelle approche pour moduler  l’immunologie intestinale. L’alimentation pourrait également avoir un rôle dans l’évolution de la maladie de par son implication dans le microbiote et l’équilibre intestinal, des études sont en cours pour confirmer ces hypothèses.

Ainsi tous ces liens établis entre intestin et spondyloarthrite devraient être pris en compte lors de l’évaluation et de la prise en charge de la spondyloarthrite. Ces recherches sur l’implication intestinale suggèrent de nouvelles approches de traitement de la spondyloarthrite en perspective.

 

Définitions et informations complémentaires

 

* Le BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)

Le BASDAI est un questionnaire élaboré dans le but de calculer l’index d’activité de la spondyloarthrite. Ce score, outil de suivi standardisé des spondyloarthrites ankylosantes, permet aux praticiens l’évaluation de l’activité de la maladie et l’appréciation globale du patient, à chaque consultation. Le score ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score), plus performant que le BASDAI, regroupe différents paramètres d’évaluation de l’activité de la maladie et introduit un élément de suivi objectif avec la mesure de la protéine C-reactive (CRP), marqueur biologique précoce de l’inflammation.

** L’axe des interleukines IL23/IL-17A dans les spondyloarthrites.

Dans les conditions physiologiques, L’IL-23 (Interleukine 23), une cytokine  proinflammatoire,  est secrétée pour stimuler la réponse des cellules de l’immunité Th17 en réponse à certaines infections. Chez les patients atteints de spondyloarthrite, l’IL23 déclenche une activité pathologique des cellules Th17 induisant des taux d’IL-17, notamment  dans le liquide synovial, anormalement élevés. Ces découvertes ont abouti à une mise en application clinique et  les derniers essais de phase 3 ont permis de démontrer l’efficacité de l’utilisation de l’anticorps monoclonal, secukinumab, anti interleukin-17A (anti-IL-17A), chez les patients résistants aux traitements anti-TNF. Les recommandations 2016 incluent donc l’anti-IL-17A parmi les options thérapeutiques dont disposent le médecin et le patient pour contrôler l’activité de la maladie.

*** Janus Kinases (JAK)

La transmission du signal de certaines cytokines (comme l’interleukine 23) implique les protéines JAK (Janus kinases) et les transducteurs de signaux et activateurs de transcription appelés STAT (signal transducers and activators of transcription). En effet, à l’arrivée du signal de l’interleukine 23, par exemple,  à la membrane plasmique, les protéines STAT au repos dans le cytoplasme sont phosphorylées par les tyrosine-kinases JAK (Janus kinases). Elles se rassemblent alors en dimères et migrent dans le noyau où elles stimulent la transcription de gènes cibles spécifiques. Ainsi, les voies de l’inflammation liée à la spondyloarthrite sont activées. Ainsi l’inhibition des molécules JAK représente aujourd’hui une nouvelle approche de traitement de l’inflammation chronique. Plusieurs études testent l’efficacité de ces inhibiteurs dans les spondyloarthrites, avec des résultats prometteurs.

 

Bibliographie

  1. Spondyloarthropathies: Fine tuning the management of axial spondyloarthritis. Wendling D, Prati C. Nat Rev Rheumatol. 2017 Apr;13(4):199-200
  2. Van der Heijde, D. et al. 2016 update of the ASAS-EULAR management recommendations for axial spondyloarthritis. Ann. Rheum. Dis. http://dx.doi.org/ 10.1136/annrheumdis-2016-210770 (2017).
  3. Autoantibodies against CD74 in spondyloarthritis. Baerlecken NT, Nothdorft S, Stummvoll GH, Sieper J, Rudwaleit M, Reuter S, Matthias T, Schmidt RE, Witte T. Ann Rheum Dis. 2014 Jun;73(6):1211-4.
  4. The gut in spondyloarthritis. Wendling D. Joint Bone Spine. 2016 Jul;83(4):401-5.