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La NADPH OXYDASE 4, nouvelle cible thérapeutique dans l’arthrose ?

Le GREPI est un laboratoire qui s’intéresse aux mécanismes du processus inflammatoire depuis de nombreuses années. Ce laboratoire créé par le Pr Françoise Morel est focalisé plus particulièrement sur l’étude de la famille des NADPH oxydase (Nox).

Présentation du projet de recherche

Les Nox sont des enzymes qui produisent des dérivés réactifs de l’oxygène (ROS). Les ROS sont de petites molécules extrêmement réactives, capables de modifier les propriétés biochimiques des constituants de la cellule et de produire à fortes doses un stress oxydant. En outre, les ROS semblent jouer un rôle important dans certaines pathologies rhumatismales. En partenariat avec le service de rhumatologie du CHU de Grenoble, le groupe s’est focalisé sur l’impact des Nox autour de deux pathologies rhumatologiques majeures ; la polyarthrite rhumatoïde et l’arthrose. Francis Rousset, étudiant en thèse subentionné par la Fondation Arthritis, nous explique son projet de recherche.

L’arthrose : une maladie peu connue

L’arthrose est une affection rhumatologique chronique extrêmement fréquente touchant plus de 60% de la population âgée en France soit plus de 9 à 10 millions de patients. Compte tenu du vieillissement de la population et de l’augmentation de la prévalence de l’obésité, ce chiffre ne fera qu’augmenter dans les années à venir. Malgré l’importance de cette pathologie, les traitements médicamenteux actuellement disponibles sont relativement peu efficaces, et ne s’attaquent qu’aux symptômes et non à la cause de l’arthrose. Ainsi, une connaissance plus approfondie des mécanismes physiopathologiques conduisant à la destruction du cartilage permettrait de proposer des thérapies innovantes et plus efficaces.

La médecine considère actuellement l’arthrose comme « la maladie du chondrocyte ». Le chondrocyte, est l’unique cellule présente au sein du cartilage articulaire. Dans des conditions physiologiques normales, cette cellule assure l’équilibre entre la synthèse des constituants de la matrice extracellulaire et l’activité protéolytique des métalloprotéases matricielles (MMP), qui dégradent cette matrice. Une sollicitation anormale du cartilage articulaire va entraîner la synthèse de médiateurs de l’inflammation tels que les ROS et l’Interleukine-1β (IL-1β) par le chondrocyte, ce qui va déclencher le processus pathologique à l’origine de l’arthrose.

figure1Nox4 : Acteur de la dégénérescence du cartilage

Au laboratoire, des résultats ont montré que l’expression de Nox4 dans des chondrocytes humains (C-20/A4) conduit à une synthèse accrue de MMP-1, une métalloprotéase matricielle impliquée dans la protéolyse du collagène (Grange et al. 2006). Nox4 est également à l’origine du processus de mort cellulaire de cette lignée chondrocytaire en réponse à l’IL-1β (Rousset et al. 2013). L’activité non contenue des MMP et la mort des chondrocytes sont les deux principales causes conduisant à l’arthrose. Nous avons donc émis l’hypothèse que Nox4 pourrait être un acteur de la dégénérescence cartilagineuse (Figure 1).

Le projet de thèse de Francis Rousset, financé par la Fondation Arthritis, a donc deux objectifs principaux :

1. de valider le rôle de Nox4 dans les chondrocytes primaires directement issus de patients

2. de développer des stratégies pour inhiber l’activité de Nox4 dans les chondrocytes.

Pour tenter d’inhiber l’activité de Nox4, Francis Rousset s’est intéressé à l’Hème Oxygénase-1 (HO-1). HO-1 est l’enzyme permettant la dégradation de l’hème ; une molécule indispensable à l’activité catalytique de Nox4. De façon intéressante, le contrôle de l’activité de Nox4 par HO-1 conduit à une diminution significative de l’expression de la collagénase MMP-1 et de l’apoptose des chondrocytes C-20/A4 stimulés par IL-1β. Ces résultats décrivent un nouveau mode de régulation possible de l’activité de Nox4 par la protéine HO-1.

Aucune étude n’a encore permis d’identifier les Nox exprimées par les chondrocytes directement issus de patients. A l’aide d’une collaboration avec le service d’orthopédie du CHU de Grenoble qui fournit les prélèvements biologiques, les chondrocytes ont été isolés et cultivés à partir de têtes fémorales humaines. Confortant les données obtenues sur les lignées cellulaires, les résultats préliminaires du laboratoire ont montré que Nox4 est la seule isoforme des NADPH oxydases exprimée dans ces chondrocytes. La production de ROS stimulée par l’IL-1β est sensible aux antioxydants mais également aux inhibiteurs des NADPH oxydases et en particulier de Nox4. De plus, l’induction de l’expression de HO-1 dans les chondrocytes primaires entraîne une diminution très significative de l’activité de Nox4 et de la synthèse des MMP1 et 13, deux des principales MMP impliquées dans l’arthrose. En fait, ces résultats ont démontré que l’activité de Nox4 conduit aussi à la néosynthèse de l’IL-1β par les chondrocytes primaires et par conséquent à l’emballement des voies de signalisation concourant à la dégradation du cartilage (figure 1).

De manière à confirmer l’implication de Nox4 dans cette pathologie, un projet de recherche clinique (ARTHRO-NOX) a été récemment initié par le laboratoire, en collaboration avec les services de rhumatologie, d’orthopédie et d’anatomopathologie du CHU de Grenoble. Ce projet vise à mesurer l’expression et l’activité de Nox4 dans les chondrocytes prélevés sur du cartilage sain et de les comparer au chondrocytes arthrosiques. L’approche sera validée à l’aide d’un modèle murin dont le gène codant pour Nox4 a été supprimé (collaboration avec le laboratoire du Pr. Krause, à l’université de Genève).

En conclusion, les résultats directement obtenus à partir du cartilage humain confortent l’hypothèse selon laquelle Nox4 serait une cible thérapeutique dans l’arthrose. La confirmation in vivo de cette hypothèse permettra d’envisager de nouveaux traitements. L’indentification de nouveaux partenaires contrôlant l’activité de Nox4, tels que l’hème oxygénase-1, ou encore le développement d’inhibiteurs de Nox4 pourrait ainsi ouvrir de nouvelles stratégies thérapeutiques dans cette pathologie à incidence élevée.

Références bibliographiques

Grange L, Nguyen MV, Lardy B, Derouazi M, Campion Y et al. (2006) NAD(P)H oxidase activity of Nox4 in chondrocytes is both inducible and involved in collagenase expression. Antioxidants & redox signaling 8(9-10): 1485-1496.
Rousset F, Nguyen MV, Grange L, Morel F, Lardy B (2013) Heme Oxygenase-1 Regulates Matrix Metalloproteinase MMP-1 Secretion and Chondrocyte Cell Death via Nox4 NADPH Oxidase Activity in Chondrocytes. PloS one 8(6): e66478.

L’équipe

Laboratoire: Groupe de Recherche et d’Etude du Processus Inflammatoire (GREPI), équipe « phox-nox » (Phagocyte oxydase – NADPH oxydase).Laboratoire AGIM, GREPI, Université Joseph Fourier, FRE3405 CNRS-EPHE, Grenoble, France.

Composition de l’équipe : Le groupe « phox nox » est dirigé par le Professeur Françoise Morel. Bernard Lardy est tuteur scientifique du projet. Laurent Grange est correspondant clinicien. Francis Rousset effectue sa thèse sur Nox4 dans l’arthrose, financée par la Fondation Arthritis.
De gauche à droite Chuong Nguyen (post doctorant), Kathy Koy (Interne, Doctorante), Athan Baillet (MCU PH), Françoise Morel (Professeur émerite), Marc André Hograindleur (étudiant EPHE), Sylvie Berthier (Ingénieur), Francis Rousset (Doctorant), Marie Hélène Paclet (MCU PH) et Bernard Lardy (MCU PH).

Thématique : Etude des NADPH oxydase 2 et 4 dans la polyarthrite rhumatoïde et l’arthrose.

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